Interpretación de activo - Máquina Co., Ltd de Hangzhou FRP

BMC Medical Research Methodology volumen 23, número de artículo: 149 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Los ensayos de control activo, en los que se compara un tratamiento experimental con un tratamiento establecido, se realizan cuando la inclusión de un grupo de control con placebo se considera poco ética. Para los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento, la estimación principal suele ser el índice de tasas, o el índice de riesgo estrechamente relacionado, que compara el grupo experimental con el grupo de control. En este artículo describimos los principales problemas en la interpretación de esta estimación, utilizando ejemplos de ensayos de profilaxis previa a la exposición al VIH y de la vacuna COVID-19. En particular, cuando el tratamiento de control es muy eficaz, la relación de tasas puede indicar que el tratamiento experimental es claramente inferior desde el punto de vista estadístico, incluso cuando vale la pena desde una perspectiva de salud pública. Sostenemos que es de crucial importancia considerar los eventos evitados así como los eventos observados en la interpretación de los ensayos de control activo. Se propone y ejemplifica una métrica alternativa que incorpora esta información, la proporción de eventos evitados. Su interpretación es simple y conceptualmente atractiva: es decir, la proporción de eventos que se evitarían utilizando el tratamiento experimental en lugar del tratamiento de control. La proporción de eventos evitados no puede estimarse directamente a partir del ensayo de control activo y requiere una suposición adicional sobre: (a) la incidencia que se habría observado en un grupo hipotético de placebo (la incidencia contrafactual) o (b) la eficacia de el tratamiento de control (en relación con ningún tratamiento) que pertenecía al ensayo de control activo. Aunque la estimación de estos parámetros no es sencilla, debe intentarse para poder sacar inferencias racionales. Hasta la fecha, este método se ha aplicado sólo en la investigación de prevención del VIH, pero tiene una aplicabilidad más amplia en ensayos de tratamiento y otras áreas de enfermedades.

Informes de revisión por pares

Se descubrió que la primera vacuna contra la COVID-19 autorizada, BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), reducía la incidencia de la COVID-19 en aproximadamente un 95 % [7]. Imaginemos que quisiéramos evaluar la eficacia clínica de una nueva vacuna contra la COVID-19 poco después de obtener la licencia de BNT162b2. Dada una eficacia clínica tan alta, llevamos a cabo un gran ensayo de control activo con un seguimiento de 10 000 años-persona por grupo, utilizando BNT162b2 como comparador (Tabla 1). En este ensayo observamos 20 casos de COVID-19 en el grupo de BNT162b2 y 80 casos en el grupo de vacuna experimental. El índice de tasas es muy alto (4,00; IC del 95 %: 2,42 a 6,90); a primera vista, esto sugiere que la vacuna experimental es notablemente inferior a la BNT162b2, lo que es un fuerte argumento en contra de su aprobación.

Consideremos ahora una perspectiva diferente. La eficacia del 95 % de BNT162b2 indica que habría habido 400 (= 20/(1–0,95)) infecciones en cada brazo si ninguno de los participantes del ensayo hubiera sido vacunado. Como se produjeron 80 casos de COVID-19 en el grupo experimental, esto implica que la vacuna experimental evitó 320 casos y que su eficacia fue del 80% (= 320/400). Una eficacia del 80% supera cómodamente el objetivo del 50% establecido por la Organización Mundial de la Salud y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la licencia de las vacunas COVID-19 [8, 9]. Coincidentemente, el 80% es la eficacia aproximada de la vacuna de vector viral ChAdOx1 (siempre que el intervalo de refuerzo sea ≥ 12 semanas), que es considerablemente más barata que las vacunas de ARNm y tiene requisitos de cadena de frío menos estrictos [10]. Por lo tanto, si ChAdOx1 se hubiera evaluado frente a BNT162b2 en un ensayo de control activo, el uso del índice de tasas podría haber llevado al rechazo injustificado de una opción de vacuna viable en entornos con recursos limitados. De hecho, ChAdOx1 salvó más vidas en todo el mundo en 2021 que cualquier otra vacuna COVID-19 [11]. Una métrica alternativa y más significativa que el índice de tasas es la eficacia de la vacuna experimental en comparación con la vacuna de control (“eficacia relativa”), es decir, 80/95 = 0,842. Volvemos a esta métrica en la sección Fórmulas matemáticas y enfoques alternativos para estimar la proporción de eventos evitados.

Los ensayos de control activo a menudo se diseñan y analizan dentro de un marco de no inferioridad [2, 5, 12]. Un aspecto clave de los ensayos de no inferioridad es el margen de no inferioridad, que está preespecificado en el protocolo del ensayo, aunque la mayoría de los ensayos no informan una justificación para el margen seleccionado [13]. El concepto de "preservación del efecto" para definir el margen de no inferioridad, como se recomienda en las directrices regulatorias, no se aplica ampliamente [14]. La idea subyacente es que el tratamiento experimental debe demostrar una eficacia mayor que una fracción específica de la eficacia del tratamiento de control. Se requieren dos datos clave para utilizar este enfoque: la eficacia del tratamiento de control, tal como se infiere de ensayos previos controlados con placebo, y la fracción de este efecto que debe preservarse. Convencionalmente, esta fracción se ha fijado en el 50%, aunque se ha argumentado que deberían usarse valores más altos y más conservadores [3, 15]. Además, para los resultados no continuos, es necesario seleccionar la escala para evaluar la preservación del efecto. El enfoque estándar para los resultados del tiempo hasta el evento es utilizar una escala de incidencia logarítmica, impulsada por consideraciones de modelado estadístico [3, 4]. Sin embargo, esta escala es arbitraria y las inferencias basadas en ella carecen de una interpretabilidad clara, como se analiza en la siguiente sección.

La profilaxis previa a la exposición al VIH es el uso de medicamentos antirretrovirales para prevenir la adquisición de la infección por VIH en lugar de prevenir la enfermedad en aquellos que ya están infectados con el virus. El primer régimen aprobado fue la combinación de dos fármacos TDF-FTC, que confiere una protección muy alta (>95%) si se toma según las indicaciones [16]. DISCOVER fue un ensayo de no inferioridad con control activo que evaluó otra combinación de dos fármacos, TAF-FTC, frente a TDF-FTC [17]. El análisis se realizó en una escala de incidencia logarítmica, con el objetivo de preservar el 50% del efecto de TDF-FTC; Se concluiría la no inferioridad si el límite de confianza superior del 97,5% para el ratio de tasas (TAF-FTC versus TDF-FTC) fuera inferior a 1,62 [17].

Se esperaba que el ensayo generara aproximadamente 72 criterios de valoración por grupo, pero la incidencia de VIH observada fue mucho menor, con sólo 11 y 6 infecciones incidentes por VIH en los grupos TDF-FTC y TAF-FTC, respectivamente (Tabla 2) [17]. El límite de confianza superior del 97,5% observado para el ratio de tasas fue de 1,48, ligeramente inferior al margen de no inferioridad de 1,62, lo que permite concluir la no inferioridad. Sin embargo, esta conclusión es muy inestable: por ejemplo, agregar un único evento adicional al brazo TAF-FTC (de 6 a 7) aumenta el límite de confianza superior del 97,5% a 1,65, es decir, por encima del margen de no inferioridad. Esta inestabilidad inferencial frente a los datos observados se conoce como un alto "índice de fragilidad" [18], aunque otros investigadores han cuestionado la relevancia de este concepto [19].

Glidden y sus colegas volvieron a analizar los datos de DISCOVER utilizando un marco de eventos evitados (infecciones), basado en la tasa de incidencia de VIH contrafactual de placebo [20]. Utilizando un enfoque bayesiano que sintetizó datos sobre las infecciones por VIH iniciales y las infecciones de transmisión sexual incidentes, se estimó que la media posterior de la incidencia contrafactual de placebo fue de 4,51 (intervalo de credibilidad [ICr] del 95 %: 2,06-7,36) por 100 PYFU. La aplicación (pesimista) de la estimación del límite inferior de 2,06 por 100 PYFU da aproximadamente 90 eventos previstos en cada grupo, si hubieran recibido placebo (Tabla 2). Si este valor es exacto, ambos regímenes evitaron un número sustancial de infecciones: aproximadamente 79,4 en el grupo TDF-FTC y 84,0 en el grupo TAF-FTC (Fig. 1).

Infecciones evitadas y observadas en el ensayo DISCOVER. Suponiendo una incidencia contrafactual de placebo = 2,06 por 100 PYFU

Una métrica alternativa a la proporción de eventos observados es la proporción de eventos evitados (proporción de eventos evitados [AER]) entre los grupos (84,0/79,4 = 1,06, 95% CrI 0,96–1,17). En otras palabras, se estima que TAF-FTC evitó un 6% más de infecciones que TDF-FTC, con un rango plausible desde un 4% menos de infecciones hasta un 17% más de infecciones. Con la AER, las conclusiones sobre la no inferioridad se formulan sobre la base del límite de confianza inferior; por lo tanto, podemos concluir que TAF-FTC conservó al menos el 96% del efecto de TDF-FTC, demostrando enfáticamente no inferioridad. En este marco, agregar un evento adicional al grupo TAF-FTC (disminuir el número previsto de infecciones evitadas de 84,0 a 83,0) no tiene ningún efecto material en la proporción de infecciones evitadas (1,05, 95% CrI 0,95-1,16). Cuando ambos tratamientos son muy eficaces, como en este caso, la AER es mucho más estable que la relación de tasas.

Formalizando el argumento de la sección anterior, sean λE y λC las tasas de incidencia observadas en los brazos experimental y de control, y sea λP la incidencia contrafactual del placebo. La TAE se calcula mediante

Ahora sea \({\uptheta }_{\mathrm{CP}}= \left({\uplambda }_{\mathrm{P}}-{\uplambda }_{\mathrm{C}}\right) /{ \uplambda }_{\mathrm{P}}= {1-\uplambda }_{\mathrm{C}}/{\uplambda }_{\mathrm{P}}\) denota la eficacia del tratamiento de control (relativa a ningún tratamiento) y sea \({\upbeta }_{\mathrm{EC}}={\uplambda }_{\mathrm{E}}/{\uplambda }_{\mathrm{C}}\) el índice de tasas (o índice de riesgos instantáneos) observado en el ensayo de control activo. Dividiendo todos los términos de la ecuación. (1) por \({\uplambda }_{\mathrm{P}}\),

Esta formulación revela que, alternativamente, la AER se puede estimar a través de la eficacia contrafactual del tratamiento de control activo, en lugar de la incidencia contrafactual del placebo [21]. La elección de qué formulación utilizar depende del contexto de la enfermedad. Debido a que la incidencia del VIH cambia de manera relativamente gradual en una población determinada, la estimación de la incidencia contrafactual del placebo puede ser factible en la investigación de la prevención del VIH. Por el contrario, la incidencia del SARS-CoV-2 (y, por tanto, de la COVID-19) ha fluctuado de una manera en gran medida impredecible, lo que implica la probable necesidad de realizar estimaciones mediante la eficacia contrafactual de la vacuna.

La especificación de cualquiera de los parámetros contrafactuales es un desafío y requiere conocimiento de la materia [6]. Un análisis de sensibilidad de cómo varían las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza de la TAE en el rango de valores plausibles es muy informativo. La Figura 2 muestra un análisis de este tipo para el ensayo DISCOVER y revela varios puntos importantes. En primer lugar, cuanto menor sea el valor del parámetro contrafactual, ligeramente mayor será la estimación puntual de la TAE. (A la inversa, cuando el tratamiento experimental es menos efectivo que el tratamiento de control, la TAE es menor que uno). En segundo lugar, los intervalos de confianza son considerablemente más estrechos a un valor más alto del parámetro contrafactual; por lo tanto, para una inferencia conservadora se deben asumir valores bajos. En tercer lugar, los intervalos de confianza son considerablemente más estrechos cuando se imputa la incidencia contrafactual del placebo en lugar de la eficacia contrafactual de TDF-FTC, lo que favorece el uso del primer enfoque si es factible. Finalmente, observamos que además de explorar cómo varía la TAE en un rango de valores del parámetro contrafactual, es posible que deseemos realizar una integración sobre este parámetro para obtener la distribución incondicional de la TAE. La inferencia bayesiana proporciona un marco natural para este problema [20, 22].

Análisis de sensibilidad de los datos DISCOVER. Panel superior: incidencia variable del placebo contrafactual. Panel inferior: Variación de la eficacia contrafactual del TDF-FTC. Línea negra, estimación puntual. Líneas grises, límites de confianza del 2,5% y 97,5%. Note las diferentes escalas en los gráficos. Los métodos para derivar límites de confianza se dan en las referencias 21 y 22.

Tenga en cuenta que la ecuación. (2) es simplemente \(\Psi ={\uptheta }_{\mathrm{EP}}/{\uptheta }_{\mathrm{CP}}\), es decir, la eficacia del tratamiento experimental comparada con la eficacia del tratamiento de control. Esta expresión puede resultar especialmente atractiva para los vacunólogos, para quienes la eficacia de la vacuna es una métrica natural. Por lo tanto, la estimación de eficacia relativa de la vacuna de 0,842 en la sección "Ensayo hipotético de la vacuna COVID-19" puede interpretarse como que la vacuna experimental contra la COVID-19 evita el 84,2 % de los casos de COVID-19 que, de otro modo, se evitarían con BNT162b2.

El término eficacia relativa o efectividad relativa se ha utilizado ampliamente en la investigación de vacunas contra la influenza: un artículo de revisión reciente identificó 63 artículos que informaron este término, ya sea en la comparación de diferentes vacunas, dosis de la misma vacuna o esquemas de vacunación [23]. Sin embargo, en este contexto, la eficacia/efectividad relativa de la vacuna se ha definido como:

Esto se interpreta como la reducción proporcional de los casos de gripe si se utiliza la vacuna experimental en lugar de la vacuna de control (sin relación con un grupo hipotético de placebo). Si bien esta es una métrica significativa, es fundamentalmente diferente a la forma en que hemos definido la efectividad relativa.

Un artículo de modelado reciente reconoció limitaciones en la efectividad relativa, como se define en la ecuación. (3) [24]. Para un valor fijo de eficacia relativa, se demostró que el número de eventos adversos (hospitalizaciones) evitados era función de la eficacia absoluta de la vacuna de control. Estos valores se calcularon a partir de la diferencia, más que de la relación, entre las eficacias de las vacunas experimentales (mejoradas) y de control, un enfoque igualmente válido. En línea con nuestras conclusiones, los autores afirmaron: "Mostramos que la eficacia relativa de la vacuna es difícil de interpretar cuando se informa sin información contextual y por sí sola es una métrica potencialmente insuficiente para medir y comparar los beneficios de las vacunas mejoradas contra la influenza" [24].

La eficacia relativa también se menciona en la guía de la FDA sobre las vacunas COVID-19: “Para una comparación de no inferioridad con una vacuna COVID-19 que ya ha demostrado ser eficaz, el criterio de éxito estadístico debe ser que el límite inferior del intervalo de confianza alrededor de la vacuna primaria La estimación puntual de eficacia relativa es >-10%” [9]. El documento de orientación no define explícitamente la eficacia relativa, pero un artículo reciente sobre el diseño de ensayos de no inferioridad para vacunas COVID-19 asumió la definición de la ecuación. (3) [25]. Es importante una definición clara del término para evitar ambigüedades.

Hemos demostrado que la estimación estándar para analizar ensayos de control activo con resultados de tiempo hasta el evento, el índice de tasas basado en eventos observados, puede dar lugar a conclusiones clínicas engañosas. Una interpretación válida requiere considerar el número de eventos evitados así como los eventos observados, y el AER proporciona una medida intuitiva y clínicamente significativa de la efectividad relativa del tratamiento experimental. El marco AER es particularmente ventajoso cuando el tratamiento de control es muy eficaz, es decir, el número de eventos evitados excede con creces el número de eventos observados.

En el campo de la prevención del VIH, la necesidad de estimar la incidencia contrafactual del placebo es cada vez más aceptada y se han propuesto varios enfoques [6, 26, 27, 28]. Sin embargo, la mayoría de los ensayos continúan utilizando el índice de tasas como estimación principal, probablemente debido al conservadurismo inherente en la orientación regulatoria. Finalmente, queremos reconocer que nuestro trabajo es un desarrollo del trabajo de varios autores que se remontan a 20 años atrás, cuyas ideas merecen mayor atención [3, 15, 29].

No aplica.

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Descargar referencias

Ninguno.

DTD y SMc recibieron el apoyo de la subvención MC_UU_00004/03 y MC_UU_00004/07 del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido. DVG recibió el apoyo de la subvención R01AI143357 de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

Instituto de Salud Global, University College London, Londres, Reino Unido

David T. Dunn y Oliver T. Estribo

Unidad de ensayos clínicos del MRC, University College London, 90 High Holborn, Londres, WC1V 6LJ, Reino Unido

David T. Dunn y Sheena McCormack

Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de California San Francisco, San Francisco, CA, EE. UU.

David V. Glidden

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Las ideas originales fueron desarrolladas conjuntamente por DTD y DVG. DTD escribió el primer borrador del artículo y editó las revisiones posteriores. Todos los autores comentaron el artículo.

Correspondencia a David T. Dunn.

No aplica.

DVG ha recibido honorarios de Gilead Sciences. Todos los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

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Reimpresiones y permisos

Dunn, DT, Stirrup, OT, McCormack, S. et al. Interpretación de ensayos aleatorios con control activo: el argumento a favor de una nueva perspectiva analítica que involucre eventos evitados. Método BMC Med Res 23, 149 (2023). https://doi.org/10.1186/s12874-023-01970-0

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Recibido: 12 de diciembre de 2022

Aceptado: 09 de junio de 2023

Publicado: 26 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01970-0

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